Osobiste doświadczenie bólu spowodowane licznymi chorobami i nieustanny kontakt z ludzkim cierpieniem, połączone z rozmyślaniem męki Chrystusa na krzyżu, doprowadziły Ojca Pio do praktycznego wniosku: wybudowania szpitala w San Giovanni Rotondo. Dodatkowym argumentem za realizacją tego przedsięwzięcia był brak miejscowych lekarzy i ośrodków zdrowia w regionie. Tak powstał Dom Ulgi w Cierpieniu, który w tym roku obchodzi swoje 62-lecie.
Idea szpitala
W 1922 roku dobroczynne zrzeszenie religijne, którego Ojciec Pio był współtwórcą, wysunęło propozycję uruchomienia małego szpitala pod wezwaniem św. Franciszka z Asyżu. Na całym Półwyspie Gargano brak było bowiem ośrodka godnego tej nazwy.
Przedsięwzięcie zostało zrealizowane dopiero po trzech latach. W centrum San Giovanni Rotondo znajdował się podupadły budynek klasztorny należący do zgromadzenia klarysek. Dzięki staraniom Ojca Pio i kilku lekarzy w styczniu 1925 roku został on przeistoczony w niewielki szpital. Do jego całkowitego zamknięcia doszło po trzęsieniu ziemi, które w 1938 roku zniszczyło część budynku szpitalnego.
9 stycznia 1940 roku ponowiono próby wzniesienia szpitala zgodnie z oczekiwaniami i planami Ojca Pio. Wtedy też został utworzony komitet budowy szpitala-kliniki. Pięć dni później, tj. 14 stycznia Ojciec Pio nadał swemu dziełu imię: Casa Sollievo della Sofferenza, to znaczy Dom Ulgi w Cierpieniu. I jako pierwszy złożył na ten cel ofiarę pieniężną w postaci symbolicznej złotej monety.
Fundusz budowy i pierwsze prace
Bez rozgłosu i bardzo spontanicznie zaczął się formować fundusz budowy szpitala. Jednak prace nad kontynuacją dzieła przerwała II wojna światowa. Po jej zakończeniu, 5 października 1946 roku, założono spółkę akcyjną, której celem było zbieranie i rozdzielanie funduszy na budowę. Jej kapitał początkowy wynosił milion lirów, co dawało tysiąc akcji po tysiąc lirów każda. Wszyscy akcjonariusze podpisali deklarację o zrzeczeniu się jakiegokolwiek zysku.
Tego samego dnia wybrano miejsce pod budowę szpitala — wzgórze obok klasztoru, które właściciele: Maria Basilio i rodzina Serritelli podarowali Ojcu Pio, by sfinalizował swoje pragnienie.
Wiosną następnego roku Zakonnik pobłogosławił kamień węgielny pod budowę szpitala, rozpoczynając w ten sposób prace budowlane. Nie było żadnych ceremonii ani przemówień, wybrano miejsce na wzgórzu i robotnicy zaczęli kopać. W kasie znajdowało się wówczas tylko cztery i pół miliona lirów, lecz Ojciec Pio chciał rozpocząć prace.
Projekt
Po przygotowaniu terenu pod budowę ogłoszono konkurs na projekt kompleksu szpitalnego. Przedstawiono ich wiele, jednak ostatecznie uwagę zwrócił jeden, przysłany z Pescary i podpisany przez inżyniera Candeloro. Okazało się potem, że faktycznie projekt opracował niejaki Angelo Lupi. Nie był on inżynierem ani geometrą, ale jego rysunek przekonywał, architektonicznie harmonizował z krajobrazem. Tak więc projekt zaakceptowano, a jego autora wezwano do kierowania robotami budowlanymi.
Wsparcie ONZ
Z pomocą w dalszej budowie Domu Ulgi w Cierpieniu przyszli liczni ofiarodawcy i pielgrzymi, którzy wspierali ją swoją modlitwą i datkami. Należała do nich Barbara Ward, redaktorka londyńskiego czasopisma „The Economist”. Do niej dołączył później jej nawrócony na katolicyzm narzeczony, który jako członek Organizacji Narodów Zjednoczonych do Spraw Pomocy i Zaopatrzenia (UNRRA) pozyskał fundusze niezbędne do zakończenia budowy.
Pierwszy oddział szpitala
26 lipca 1954 roku otworzono pierwszy oddział szpitala — ambulatorium. Nie urządzono wtedy żadnych oficjalnych uroczystości, lecz Ojciec Pio w gronie lekarzy, pielęgniarek, zakonników i robotników dokonał jego poświęcenia. W ten sposób idea domu ulgi w cierpieniu zaczęła przemieniać się w praktykę.
Organizacja personelu medycznego
W tym czasie rozpoczęła się organizacja personelu szpitalnego. Ojciec Pio bardzo pragnął, by pracujący w nim lekarze i pielęgniarki oraz personel pomocniczy żyli świadomością, żew każdym potrzebującym pomocy jest obecny Chrystus, że trzeba jednocześnie leczyć ciało i duszę człowieka.
O zwerbowaniu lekarzy myślano od samego początku. Idea była taka, że będą się oni rekrutować spośród dzieci duchowych Ojca Pio. Ideą jest, że Boża Opatrzność pomoże osiągnąć maksimum — pisał dr Sanguinetti w jednym z pierwszych projektów — i że w większości nasz personel będzie się składał z jednostek, które przybędą do szpitala pełnić misję miłości bliźniego i miłości chrześcijańskiej, nie obciążając zatem administracji wynagrodzeniami za swoją pracę, lecz korzystając jedynie z niezbędnych środków utrzymania.Były to założenia szlachetne, które okazały się jednak nierealne. Niezbędne były nade wszystko kompetencja i zdecydowanie. I w tej materii swą pomoc zaoferowali włoscy specjaliści, którzy wybrali zespół lekarzy rekrutujących się spośród ich najlepszych studentów.
By pozyskać personel pozamedyczny, zorganizowano kursy pielęgniarskie. Do współpracy zaproszono także siostry zakonne ze Zgromadzenia Apostołek Serca Pana Jezusa. Zatrudnione we wszystkich oddziałach i gabinetach szpitala, miały się opiekować chorymi i dbać o porządek.